Роль эринацинов в нейропротекторных эффектах Hericium erinaceus: систематический обзор доклинических моделей
Spangenberg ET, Moneypenny A, Bozzo GG, Perreault ML (University of Guelph)
Frontiers in Pharmacology, 2025
Систематический обзор: мицелиальные формы ежовика и их эринацины дозозависимо поддерживали двигательные, когнитивные функции и настроение в животных моделях, активируя антиоксидантные и про-выживательные механизмы нервных клеток.
Аннотация
Лекарственный гриб «львиная грива» (Hericium erinaceus, ежовик гребенчатый) обладает, как предполагается, терапевтическим потенциалом при неврологических расстройствах благодаря нейропротекторным и нейротрофическим свойствам. Мицелий H. erinaceus содержит эринацины – группу циатановых дитерпеноидов, однако до сих пор ни один систематический обзор не рассматривал более широкую роль этих соединений в опосредовании нейробиологических эффектов гриба. Поэтому был выполнен настоящий систематический обзор, чтобы углубить понимание нейробиологического влияния различных эринациновых соединений в клеточных и грызуновых моделях. Вторичной задачей была оценка того, как результаты зависят от химической сложности вводимых препаратов. Использовались рекомендации PRISMA. Данные показали более широкий потенциал мицелиальных формуляций H. erinaceus и производных от них эринацинов оказывать дозозависимую пользу для двигательного, когнитивного и депрессивно-подобного поведения в животных моделях. Как эринацины, так и H. erinaceus вызывали антиоксидантные ответы и активировали про-выживательные сигнальные пути. Эринацины A и C уникально вызывали накопление транскрипционного фактора Nrf2 – ключевого регулятора антиоксидантного ответа; также обладали противовоспалительным действием, усиливали нейрогенез и выживаемость клеток, улучшали когнитивные и поведенческие исходы in vivo. Результаты указывают на перспективность экстрактов H. erinaceus и отдельных эринацинов как доступных и недорогих средств при возрастных и нейродегенеративных состояниях.
Ключевые слова: эринацин, Hericium erinaceus, нейропротекция, нейровоспаление, когнитивная функция, нейродегенеративные заболевания.
Введение
В последние годы натуральные средства становятся всё популярнее: растёт список лекарственных растений и грибов, содержащих профилактические и восстановительные нейропротекторные соединения. Ранние клинические исследования показали эффективность многих лекарственных грибов при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, депрессии, тревоге и нарушениях сна. Терапевтические эффекты связывают с первичными соединениями (жирные кислоты, стеролы) и вторичными метаболитами, включая терпены/терпеноиды.
Гриб «львиная грива» (Hericium erinaceus) – важный компонент традиционной азиатской медицины, используется в нутрицевтиках, известен как «умный гриб» (ноотроп). Ноотропные эффекты показаны в ранних клинических исследованиях: улучшение когнитивных показателей у молодых (19–45 лет) и пожилых (>55) здоровых людей и у пожилых с лёгкими когнитивными нарушениями.
Гриб состоит из внешнего мясистого плодового тела, растущего из субстрат-связанного мицелия. И мицелий, и плодовое тело нейропротекторны, но различаются составом биоактивных молекул. Мицелий богат эринацинами (циатановые дитерпеноиды со сросшимися 5-, 6- и 7-углеродными кольцами), тогда как гериценоны содержатся только в плодовых телах. Некоторые эринацины и гериценоны проходят гематоэнцефалический барьер и стимулируют нейротрофины – NGF, BDNF, NT-3, – которые активируют рецепторы Trk, способствуя выживанию, пластичности и восстановлению нейронов. Гериценоны A–H и эринацины A–C, H, I стимулируют синтез NGF in vitro, но только через глиальные клетки. Эринацин A снижает нейротоксичность, активируя про-выживательные пути.
Методы
Обзор выполнен по PRISMA. Два независимых поиска (Web of Science, PubMed, ScienceDirect, февраль 2024) по ключевым словам «erinacine» либо «Hericium erinaceus» И («Neuroprotection»/«Neurotrophins»/«Neuron»/«Neuronal System»). Включались доклинические экспериментальные работы (in vivo и in vitro) на английском до июля 2024, с указанием концентраций эринацинов и неврологическим клеточным/молекулярным/поведенческим исходом. Исключались работы о плодовых телах, биодоступности, выделении соединений, онкомоделях, без содержания эринацинов, по другим видам Hericium, а также обзоры/мета-анализы/тезисы. В итоговый синтез вошли 23 исследования.
Результаты – in vitro
Из 23 исследований наиболее изучен эринацин A (в 12 из 17). Эринацины C и S – в 7 и 6 работах; критически оценивались только A, S и C. In vitro чаще использовали нейроноподобную линию PC12 и микроглию BV-2. Наблюдалась зависимость «доза–ответ»: выше концентрация – сильнее ответ, но очень высокие дозы (>10 мкг/мл) снижали жизнеспособность SH-SY5Y (есть «окно» эффективности).
Противовоспалительные/антиоксидантные/нейропротекторные эффекты: эринацин A и мицелиальный экстракт (HEME) защищали нейроны от гибели, подавляя JNK и NF-κB; эринацины A и C ингибировали TNF-α, IL-6, iNOS; эринацин A уменьшал MPP+-апоптоз дофаминовых нейронов; в глия-нейронных культурах эринацин A поддерживал гомеостаз глутамата (GLT-1); эринацин C индуцировал Nrf2 и рост BDNF. Нейротрофические эффекты: эринацины усиливали NGF-индуцированный рост нейритов (но не в отсутствие NGF); эринацин A действовал через TrkA/ERK1/2; только эринацин C повышал BDNF.
Результаты – in vivo
Дозы: перорально 2,6–30 мг/кг/сут (эринацины) или 75–1000 мг/кг/сут (мицелий, чаще 50–300), от 9 дней до 13 недель. Поведение: эринацин A (1 мг/кг) устранял MPTP-нарушение координации; двигательные улучшения при болезни Паркинсона и после ЧМТ (эринацин C); при нарушениях сна HEM усиливал исследовательское поведение и снижал тревогу; HEME давал антидепрессант-подобный эффект. Когниция: эринацин A улучшал пространственную память в моделях Альцгеймера; эринацин S давал анальгетический эффект при нейропатической боли.
Молекулярно: эринацин C после ЧМТ действовал через Nrf2/SOD1; эринацин A повышал Nrf2 при оптической нейропатии (Nrf2/HO-1/SOD1); в моделях Альцгеймера эринацины/HEME снижали амилоидные бляшки и повышали инсулин-деградирующий фермент (эринацин A эффективнее S); в моделях Паркинсона эринацин A снижал дофаминовую нейротоксичность; HEME восстанавливал дофамин/серотонин/норадреналин, повышал BDNF, активировал AKT (ингибируя GSK-3β).
Обсуждение и выводы
Эринацины и мицелий H. erinaceus обладают нейропротекторными свойствами за счёт повышения факторов выживания клеток и снижения окислительного стресса и нейровоспаления (Nrf2, HO-1, SOD; снижение IL-6, TNF-α, IL-1β). Поведенческие эффекты сходны (двигательная функция, память, инстинктивное поведение), но сила клеточных эффектов отдельных эринацинов различается: эринацин A мощнее против амилоида, эринацин S – против нейропатической боли. Эффекты обычно дозозависимы.
Ограничения: в большинстве работ не оценивали половые различия (чаще самцы); не хватает стандартизации экстрактов и количественной оценки состава, что снижает воспроизводимость. Вывод: эринацины уникально активируют пути Nrf2; эринацин C перспективен через BDNF; эринацин S анальгетичен. С учётом хорошей переносимости, низкой стоимости и доступности рекомендуется дальнейшее изучение H. erinaceus (ЧМТ, тревога, депрессия). ⚠️ Это доклинические (клеточные и животные) данные – требуется подтверждение в клинических исследованиях у человека.
| Авторы | Соединение | Модель | Результат |
|---|---|---|---|
| Hsu et al. (2022) | EA | глия-нейрон, дефицит O₂/глюкозы | Сохранение функции GLT-1 и гомеостаза глутамата |
| Huang et al. (2021) | EA, ES, EC | кора крысы, OPC | EA/ES: ↑миелина, ↑зрелых олигодендроцитов |
| Lee et al. (2024) | EC | смешанная глия + BV-2, LPS | Защита нейронов через путь Nrf2 |
| Lee et al. (2020) | EA | N2a / нейроны, MPP+ | Предотвращение дофаминовой дегенерации |
| Lee et al. (2022) | EA | BV-2, N2a, LPS/IFN-γ | Подавление провоспалительных факторов |
| Lin et al. (2024) | EA, EC, ES | BV-2 + SH-SY5Y, LPS | Нейропротекция, ↓воспаления |
| Lin et al. (2023) | ES | кора мыши, ганглии | Рост нейритов, регенерация аксонов |
| Rascher et al. (2020) | EC | PC12 + среда астроцитов | ↑экспрессии NGF и BDNF |
| Rupcic et al. (2018) | EA,EB,EC,EZ1,EZ2 | PC12 ± среда 1321N1 | Стимуляция нейротрофинов |
| Wang et al. (2019) | EC | BV2, LPS | Активация Nrf2/HO-1, ↓iNOS |
| Wei et al. (2023) | EA, EL, EC, EF | PC12, BV2, LPS | Нейротрофическая активность, ↓NO |
| Wu et al. (2023) | HEME [EA 5 мг/г] | SK-N-SH, SCA3, tBH | ↑продолжительность жизни, ↓апоптоз |
| Yang et al. (2020) | EA, ES | SH-SY5Y | ES ↓ATP-индуцированный рост [Ca²⁺] |
| Zhang et al. (2017) | EA | PC12, кора крысы | ↑рост нейритов через TrkA и Erk1/2 |
| Авторы | Соединение | Модель | Результат |
|---|---|---|---|
| Chen et al. (2016) | EA, ES | мыши APP/PS1 (Альцгеймер) | ↓амилоидных бляшек, ↑инсулин-деград. фермента |
| Chiu et al. (2018) | HEME [EA 5 мг/г] | стресс, мыши (депрессия) | Норм. поведения, ↑BDNF, путь PI3K/Akt/GSK-3β |
| Hsu C.-H. (2023) | HEM [EA 30 мкг/г] | мыши MPTP (Паркинсон) | ↓окисл. стресса, ↑дофамина |
| Hsu C.-L. (2023) | EA | крысы, оптич. нейропатия | Нейропротекция, сохранение зрения |
| Hsu et al. (2022) | EA | мыши, ишемия | Сохранение функции GLT-1 |
| Huang et al. (2021) | EA, EC, ES | мозжечок крыс | EA/ES: ↑миелина |
| Lee et al. (2024) | EC | крысы, ЧМТ | Защита через путь Nrf2 |
| Lee et al. (2020) | EA | мыши MPTP | ↓дофаминовой дегенерации |
| Lee et al. (2014) | EA | крысы, ишемия/реперфузия | Нейропротекция, антирадикальный эффект |
| Lee et al. (2022) | EA | крысы, LPS-воспаление | ↓моторной дисфункции и нейровоспаления |
| Lee et al. (2021) | HEM [EA 5 мг/г] | мыши SAMP8 (старение) | ↑обучения/памяти, ↓окисл. стресса |
| Li et al. (2021) | HEM [EA 7,2 мг/г] | мыши, нарушение сна | Обратимость нарушений сна, ↓тревоги |
| Tsai-Teng (2016) | HEM/HEME [EA 19/104 мг/г] | мыши APP/PS1 | ↓амилоида, ↑нейрогенеза гиппокампа |
| Tzeng et al. (2018) | EA, ES | мыши APP/PS1 | ↑инсулин-деград. фермента, ↑NGF; EA: ↓Aβ |
| Wu et al. (2023) | HEME [EA 5 мг/г] | дрозофила SCA3, tBH | ↑продолжительность жизни, ↓апоптоз |
| Yang et al. (2020) | EA, ES | мыши, перевязка нерва L5 | ES обезболивал сильнее, чем EA |
Графики и иллюстрации
Литература
- Chiu C-H et al. (2018) Erinacine A-enriched H. erinaceus mycelium produces antidepressant-like effects through BDNF/PI3K/Akt/GSK-3β. Int J Mol Sci 19, 341.
- Tsai-Teng T et al. (2016) Erinacine A-enriched H. erinaceus mycelium ameliorates Alzheimer’s-related pathologies in APP/PS1 mice. J Biomed Sci 23, 49.
- Tzeng T-T et al. (2018) Diterpenoid/sesterterpene constituents of H. erinaceus ameliorate AD pathologies in APP/PS1 mice. Int J Mol Sci 19, 598.
- Lee K-F et al. (2024) Cerebral protective effect of novel erinacines on mild TBI via Nrf2-dependent pathways. Antioxidants 13, 371.
- Zhang C-C et al. (2017) H. erinaceus constituents promote neuronal survival and neurite outgrowth via TrkA/Erk1/2. Int J Mol Sci 18, 1659.
- Mori K et al. (2009) Improving effects of Yamabushitake (H. erinaceus) on mild cognitive impairment: double-blind placebo-controlled trial. Phytother Res 23, 367–372.
- Полный список из ~50 источников – в оригинальном PDF. / Full ~50-reference list – in the original PDF.