Эффективность и безопасность препаратов Ophiocordyceps sinensis как вспомогательного средства у пациентов на диализе: систематический обзор и мета-анализ

Аннотация

Этнофармакологическая значимость. Ophiocordyceps sinensis (O. sinensis) – род аскомицетовых грибов, который широко применяется в Китае в качестве пищевой добавки или натурального средства и интенсивно изучается на различных моделях заболеваний в связи с его иммуномодулирующим потенциалом. Это богатый источник разнообразных биологически активных соединений; используется при терминальной стадии почечной недостаточности. Настоящий систематический обзор с опорой на клинические данные был направлен на оценку эффективности и безопасности O. sinensis как вспомогательного средства у пациентов, находящихся на диализе.

Материалы и методы. Был проведён систематический поиск по девяти электронным базам данных вплоть до 31 апреля 2024 года. Для оценки качества исследований использовался инструмент оценки риска систематической ошибки Кокрейн (Cochrane risk-of-bias). Для оценки достоверности доказательств применяли систему GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Двое исследователей независимо проводили поиск литературы и оценивали риск систематической ошибки.

Результаты. После отбора в анализ вошли 35 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 2914 пациентов. Мета-анализ показал, что применение O. sinensis у пациентов на диализе эффективно снижало следующие показатели: C-реактивный белок (15 РКИ, MD = −2,22; 95 % ДИ от −3,24 до −1,20; очень низкая достоверность доказательств); креатинин (22 РКИ, MD = −1,33; 95 % ДИ от −1,79 до −0,87; очень низкая достоверность); азот мочевины крови (21 РКИ, MD = −1,57; 95 % ДИ от −2,07 до −1,07; низкая достоверность). Оно также эффективно улучшало следующие показатели: альбумин (20 РКИ, MD = 0,81; 95 % ДИ от 0,41 до 1,21; низкая достоверность); гемоглобин (19 РКИ, MD = 1,00; 95 % ДИ от 0,57 до 1,43; низкая достоверность). Частота нежелательных лекарственных реакций была выше в контрольной группе, чем в экспериментальной (4 РКИ, MD = 1,81; 95 % ДИ 0,88–3,74).

Заключение. Имеющиеся данные указывают, что у пациентов на диализе добавление O. sinensis к вспомогательному лечению может улучшать нутритивный и микровоспалительный статус, а также функцию почек – как при гемодиализе, так и при перитонеальном диализе. Вместе с тем ряд ограничений влияет на обобщаемость полученных результатов. В будущем требуются высококачественные исследования, оценивающие показатели смертности у пациентов с разными видами диализа при ХБП.

Регистрация систематического обзора: CRD42022324508 (PROSPERO). Ключевые слова: диализ, терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН), мета-анализ, препарат Ophiocordyceps sinensis, рандомизированные контролируемые исследования, систематический обзор.

1. Введение

Диализ – это метод лечения, при котором из крови пациента удаляются продукты обмена и избыток жидкости, когда почки уже не способны эффективно работать. Диализ требуется при развитии терминальной почечной недостаточности; обычно к этому моменту пациенты теряют около 85–90 % функции почек, а скорость клубочковой фильтрации падает ниже 15 мл/(мин·1,73 м²). Существует два вида диализа: гемодиализ (ГД) с использованием аппарата «искусственная почка» и перитонеальный диализ, при котором фильтром служит брюшина. ГД проводят пациентам без остаточной функции почек, тогда как перитонеальный диализ (ПД) рекомендуют более молодым пациентам благодаря его гибкости. При хронической или терминальной почечной недостаточности диализ – наилучший способ удаления накопленных токсинов и повышения качества жизни. Однако у людей с хронической почечной недостаточностью на диализе может быть повышен сердечно-сосудистый и метаболический риск, а также риск инфекций. Каждый дополнительный год диализа связан с увеличением риска смерти примерно на 6 %.

Среди пациентов на поддерживающем диализе смертность высока – около 165 на 1000. У многих пациентов развиваются недостаточность питания и микровоспалительное состояние из-за контура диализа, сниженного потребления пищи, нарушений пищеварения и всасывания в кишечнике и метаболического ацидоза. Многочисленные осложнения также ухудшают качество жизни и повышают смертность. Поэтому уменьшение осложнений крайне важно для продления жизни пациентов и повышения её качества.

Ophiocordyceps sinensis (O. sinensis), также называемый китайским «гусеничным грибом», – ценное традиционное средство, распространённое преимущественно на Цинхай-Тибетском нагорье. В связи со своей лечебной ценностью (противоусталостное, противоопухолевое и нефропротективное действие) он стал одним из наиболее ценных биологических товаров мировой торговли. Современные фармакологические исследования показали, что основные компоненты O. sinensis включают полисахариды кордицепса, кордицепин, кордицепиновую кислоту и др. Из-за чрезмерной эксплуатации дикого O. sinensis (утрата местообитаний) и роста цен развивают искусственное культивирование, чтобы сделать сырьё более доступным. Синтетический препарат O. sinensis изготавливают из штаммов, выделенных из O. sinensis. Исследования показали, что синтетические препараты O. sinensis могут приносить пользу пациентам на диализе, улучшая качество жизни, снижая частоту сердечно-сосудистых событий и улучшая микровоспалительное состояние и нутритивный статус.

Хотя в 2019 году был опубликован систематический обзор, оценивавший эффективность Cordyceps sinensis как дополнительного лечения у пациентов на ГД, мы стремились провести всеобъемлющий и обновлённый систематический обзор и мета-анализ эффективности и безопасности препарата O. sinensis как у пациентов на ГД, так и у пациентов на ПД.

2. Цели

Настоящий систематический обзор был призван выяснить, эффективнее ли контроля препарат O. sinensis в качестве вспомогательного лечения – как у пациентов на ГД, так и у пациентов на ПД – в отношении противоинфекционного действия и снижения сердечно-сосудистых событий. Вторичной задачей было изучить эффективность O. sinensis при двух видах диализа (ГД и ПД), при различном объёме выборки, разной длительности лечения и периоде наблюдения.

3. Методы

Регистрация. Протокол составлен согласно рекомендациям PRISMA-P; обзор представлен в соответствии с PRISMA. Протокол зарегистрирован в Международном проспективном реестре систематических обзоров под идентификатором CRD42022324508.

Критерии включения (формат PICOS). Тип исследования: только рандомизированные контролируемые исследования (с ослеплением или без), опубликованные на английском или китайском языке в рецензируемых журналах. Участники: взрослые ≥18 лет, получающие ГД или ПД, независимо от основного заболевания, расы, пола и этнической принадлежности. Вмешательство: препараты O. sinensis перорально в сочетании с диализом и стандартным лечением, без ограничений по лекарственной форме, способу приёма, курсу или производителю (идентифицировано 11 видов препаратов O. sinensis, включая капсулы «Байлин» (Bailing) и «Цзиньшуйбао» (Jinshuibao); все одобрены Национальным управлением по контролю лекарственных средств Китая). Контроль: та же диализная и стандартная терапия, что и в экспериментальной группе; исследования с контрольной группой, получавшей другие средства традиционной китайской медицины или иглоукалывание, исключались.

Исходы. Использовали наборы исходов SONG-HD и SONG-PD, разделённые на первичные (смертность, сердечно-сосудистые заболевания, инфекции) и вторичные (проблемы сосудистого доступа, адекватность диализа, гиперкалиемия, участие в жизни). При отсутствии этих исходов в исследованиях для мета-анализа использовали альтернативные показатели.

Поиск и отбор. Стратегия поиска разработана с помощью опытного библиографа и адаптирована для баз PubMed, Embase, Cochrane Library, SinoMed, CNKI, VIP, Wanfang Data, ICTRP и ClinicalTrials.gov. Поиск проводился с момента создания баз до 31 октября 2022 года и обновлён 31 апреля 2024 года. Все записи импортировали в EndNote X9.1, удаляли дубликаты; два исследователя (MXL и TYC) независимо отбирали заголовки/аннотации, затем перепроверяли полные тексты; при разногласиях привлекали третьего рецензента (XL).

Оценка риска систематической ошибки и синтез данных. Риск систематической ошибки оценивали по инструменту Кокрейн (ROB) по семи доменам. Мета-анализ проводили в Review Manager 5.3, вычисляя отношения шансов (для бинарных данных) и взвешенные средние разности (для непрерывных данных) с 95 % доверительными интервалами. При наличии гетерогенности применяли модель случайных эффектов. Гетерогенность оценивали по критерию Q и статистике I² (0 % – отсутствие, ≥50 % – существенная гетерогенность). Публикационное смещение оценивали по воронкообразным диаграммам и тесту Эггера (при >10 исследованиях), при выявлении – методом trim-and-fill. Проводили анализ чувствительности (метод «исключить-по-одному») и подгрупповой анализ (по виду диализа, объёму выборки, курсу лечения и периоду наблюдения). Достоверность доказательств для каждого исхода оценивали по системе GRADE (от HIGH до VERY LOW).

4. Результаты

Поиск литературы. Извлечено 713 исследований; после исключения 295 дубликатов, 367 работ по заголовкам/аннотациям и оценки полных текстов 51 статьи (14 РКИ исключены из-за неполных данных и 2 – из-за несоответствия базовых характеристик) в мета-анализ вошло 35 РКИ с 2914 пациентами (Рис. 1).

Описание включённых исследований. Все исследования выполнены в Китае. Объём выборки – от 35 до 150 человек; возраст – от 42,2 ± 15,2 до 74,54 ± 2,06 года; длительность заболевания – от 2,21 ± 0,58 до 168,24 ± 21,72 месяца; стаж диализа – от 10,4 ± 2,0 до 35,16 ± 6,73 месяца. По виду диализа 1931 пациент (66 %) получал ГД, 983 (34 %) – ПД. Из препаратов O. sinensis в 29 из 35 исследований применяли капсулы «Байлин», в 6 – капсулы «Цзиньшуйбао». По дозам: в 5 исследованиях принимали 2–3 капсулы за приём, в 26 – 4–6 капсул, в 4 – более 6 капсул (Рис. 2).

Риск систематической ошибки. Из 35 РКИ в 30 применяли методы генерации случайной последовательности (например, таблицу случайных чисел); 5 исследований из-за отсутствия описания отнесены к «неясному риску». Большинство исследований оценены как «высокий риск» по сокрытию распределения. Ослепление не применялось ни в одном исследовании, однако измеряемые исходы были объективными, поэтому «ослепление участников и персонала» и «ослепление оценки исходов» по умолчанию отнесены к «низкому риску». Пропущенных данных не было («низкий риск»). Протоколы исследований не найдены, поэтому отчётное смещение оценено как «неясное» (Рис. 3).

Исходы у пациентов на диализе (Рис. 4). C-реактивный белок (CRP): 15 РКИ, 1191 пациент; уровень CRP значимо снизился в группе вмешательства по сравнению с контролем [MD = −2,22; 95 % ДИ от −3,24 до −1,20; I² = 98 %; p < 0,00001]. Альбумин (ALB): 20 РКИ, 1765 пациентов; уровень ALB значимо повысился [MD = 0,81; 95 % ДИ 0,41–1,21; I² = 94 %]. Гемоглобин (HGB): 19 РКИ, 1568 пациентов; уровень HGB значимо повысился [MD = 1,00; 95 % ДИ 0,57–1,43; I² = 93 %]. Креатинин (CREA): 22 РКИ, 1840 пациентов; уровень CREA значимо снизился [MD = −1,33; 95 % ДИ от −1,79 до −0,87; I² = 95 %]. Азот мочевины крови (BUN): 21 РКИ, 1805 пациентов; уровень BUN значимо снизился [MD = −1,57; 95 % ДИ от −2,07 до −1,07; I² = 95 %].

Нежелательные лекарственные реакции (Рис. 5). Включены 4 исследования и 346 пациентов (модель фиксированных эффектов; p = 0,37; I² = 5 %). Значимых различий по частоте нежелательных реакций между группами не выявлено [MD = 1,81; 95 % ДИ 0,88–3,74; p = 0,11]. Сообщённые в исследованиях реакции были немногочисленны: в экспериментальной группе – шесть случаев желудочно-кишечных реакций, один случай утомляемости, пять случаев тошноты и один случай инфекции (Таблица 3).

Подгрупповой анализ. По виду диализа, виду препарата (капсулы «Байлин» / «Цзиньшуйбао»), длительности вмешательства (≤12 и >12 недель) и дозе (2–3 / 4–6 / >6 капсул) направления эффектов в целом сохранялись: снижение CRP, CREA и BUN и повышение ALB и HGB (подробно – в Таблице 4 и Дополнительных рисунках S2–S5). Наиболее заметные исключения: для дозы >6 капсул различия по ряду показателей были незначимы.

Анализ чувствительности и публикационное смещение. Последовательное исключение исследований показало хорошую устойчивость результатов. По тесту Эггера публикационное смещение выявлено для CRP (p = 0,002), CREA (p = 0,019) и BUN (p = 0,025), тогда как для ALB и HGB его не было (p > 0,05). После оценки влияния смещения методом trim-and-fill результаты признаны надёжными (Рис. 6).

Качество доказательств. По системе GRADE все исходы оценены как «низкое» или «очень низкое» качество – из-за серьёзной неточности, большой гетерогенности и косвенности (смешение разных вмешательств и препаратов сравнения) (Таблица 5).

5. Обсуждение

В обзор вошли РКИ, оценивавшие эффекты и безопасность препаратов O. sinensis как вспомогательного лечения у пациентов на диализе. После мета-анализа результаты показали, что препараты O. sinensis могут снижать уровни CREA, BUN и CRP и повышать уровни ALB и HGB. Однако, учитывая клиническую гетерогенность и качество доказательств, высококачественных данных в поддержку применения препаратов O. sinensis как вспомогательного лечения у пациентов на диализе нет, а сведения об их вреде недостаточно освещены.

Мировая популяция диализных пациентов быстро растёт, особенно в странах с низким и средним доходом; при этом многим людям недоступна заместительная почечная терапия. Поэтому крайне необходимы новые подходы и модальности диализа, доступные и улучшающие исходы. Китайский «гусеничный гриб» (Dong Chong Xia Cao) применяется в Китае более 700 лет, главным образом как тоник для «питания» лёгких и почек. Поскольку природного O. sinensis недостаточно для медицинских нужд из-за дефицита ресурса и высокой цены, развивается искусственное культивирование; культивируемый C. militaris производит кордицепин, обладающий сходной с O. sinensis фармакологической активностью и более доступный.

Это первый систематический обзор, оценивший эффективность и безопасность препарата O. sinensis как вспомогательного лечения у двух категорий диализных пациентов (ГД и ПД). По сравнению с предыдущим обзором 2019 года наша работа: (1) расширила популяцию, охватив не только пациентов на ГД, но и на ПД; (2) опиралась на базовый набор исходов (COS) из базы COMET; (3) сравнила ответ на O. sinensis у пациентов на ГД и на ПД. За 6 лет, прошедших с прошлого обзора, накопились новые данные: мы добавили 23 исследования, а число включённых пациентов выросло до 2914.

5.1. Ограничения

Обзор выполнен по заранее определённому протоколу с высокочувствительной стратегией поиска, однако имел ряд ограничений. Во-первых, ограничение по языку снижало полноту охвата. Во-вторых, часть исследований имела риск систематической ошибки выявления и исполнения из-за отсутствия ослепления. В-третьих, целевые исходы COMET сообщались лишь в немногих исследованиях, поэтому были включены другие исходы, не связанные напрямую с ТПН, что снизило уровень доказательности. В-четвёртых, состояние пациентов в период диализа сложное: одновременное наличие основного заболевания и сопутствующей патологии обусловило большую клиническую гетерогенность; подгрупповой анализ по разным первичным заболеваниям и коморбидности не проводился из-за нехватки данных.

6. Выводы

В заключение, O. sinensis может служить вспомогательным средством у пациентов на диализе, улучшая функцию почек, нутритивный статус и микровоспаление. Вместе с тем лишь немногие исследования сообщали о клинически значимых исходах, а методологическое качество включённых работ в целом было низким. Поэтому для получения более надёжных данных необходимы высококачественные РКИ с использованием исходов COMET.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: работа поддержана Инновационным фондом Китайской академии наук традиционной китайской медицины и рядом государственных программ (подробно – в оригинальной статье). Замечание издателя: любые утверждения в статье принадлежат авторам и не обязательно отражают позицию издателя; продукт или заявление производителя не гарантируются и не одобряются издателем.

Графики и иллюстрации

Литература

1. Bee YO, Zoriah A (2019) Efficacy of Cordyceps sinensis as an adjunctive treatment in hemodialysis patients: a systematic review and meta-analysis. J Tradit Chin Med 39(1), 1–14.
2. Ashraf SA et al. (2020) Cordycepin for health and wellbeing: a potent bioactive metabolite of an entomopathogenic Cordyceps medicinal fungus. Molecules 25(12), 2735.
3. Higgins JP et al. (2011) The Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 343, d5928.
4. Guyatt G et al. (2011) GRADE guidelines: 1. Introduction – GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol 64(4), 383–394.
5. Page MJ et al. (2021) The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 372, n71.
6. Evangelidis N et al. (2017) Developing a set of core outcomes for trials in hemodialysis (SONG-HD). Am J Kidney Dis 70(4), 464–475.
7. Manera KE et al. (2020) Establishing a core outcome set for peritoneal dialysis (SONG-PD). Am J Kidney Dis 75(3), 404–412.
8. Himmelfarb J et al. (2020) The current and future landscape of dialysis. Nat Rev Nephrol 16(10), 573–585.
9. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration (2020) Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990–2017. Lancet 395(10225), 709–733.
10. (полный список из 60+ источников – в оригинальном PDF / full 60+ reference list in the original PDF)